Причини за мускулна дистрофия на Дюшен. Какво е миопатия на Дюшен

06.05.2021

Мускулна дистрофия на Дюшен

Мускулна дистрофия на Дюшен (ДМД ) е тежко рецесивно заболяване, характеризиращо се с бързо прогресиране на мускулна дистрофия, което в крайна сметка води до пълна загуба на способността за движение и смърт на пациента.

Това състояние засяга около 1 на 4000 души, което го прави най-често срещаният тип мускулна дистрофия. Обикновено само мъжете се разболяват от ДМД, въпреки че жените понякога могат да бъдат носители на болестта. Ако бащата има DMD, а майката е носител или също е болна, тогава една жена може да получи мускулна дистрофия на Дюшен. Разстройството възниква поради дистрофин , който при хората се намира на (Xp21). Генът на дистрофина кодира активността на протеина дистрофин, който е важен структурен компонент на мускулната тъкан. Дистрофинът осигурява структурна стабилност на дистрофин-свързания гликопротеинов комплекс (DAG комплекс), разположен върху клетъчната мембрана.

Симптоми на заболяванетообикновено се появява при деца от мъжки пол под 5-годишна възраст и може да се появи в ранна детска възраст. Първите признаци на заболяването са прогресивна проксимална слабост на мускулите на краката и таза, свързана със загуба на мускулна маса. Постепенно тази слабост се разпространява към ръцете, шията и други части на тялото. Ранните признаци на разстройството могат също да включват псевдохипертрофия (уголемяване на прасеца и делтоидните мускули), ниска издръжливост и затруднено стоене без чужда помощ, обикновено също невъзможност да се изправят сами. С напредването на заболяването мускулната тъкан постепенно се заменя с мастна и фиброзна тъкан (в резултат на това се развива фиброза). За подпомагане на ходенето на възраст от 10 години може да се наложи използването на специални скоби, но повечето пациенти над 12 години не могат да се движат без инвалидна количка.

По-късно се появяват следните признаци на нарушението: аномалии в развитието на костите, които водят до деформация на скелета, включително изкривяване на гръбначния стълб.

Поради прогресивното влошаване на мускулната функция, индивидът губи способността си да се движи, което в крайна сметка може да бъде причина за парализа. Що се отнася до отклоненията в умственото развитие, наличието им зависи от всеки конкретен случай, но ако са налице определени отклонения, те не се отразяват съществено на развитието на детето, тъй като нарушението не прогресира във времето. Средната продължителност на живота на пациентите с ДМД варира от юношество до 20-30 години. Има случаи, когато пациентите са живели до 40 години, но, за съжаление, такива случаи са по-скоро изключение.

Разпространение

Мускулната дистрофия на Дюшен възниква поради мутации в гена за дистрофин, който се намира на Х хромозомата. В тази връзка, DMD се среща при 1 на 4000 новородени мъже. Мутациите в гена за дистрофин могат да бъдат или да възникнат спонтанно по време на предаване по зародишна линия.

Епоним

Заболяването е кръстено на френския невролог Джулием Бенджамин Аманда Дюшен (Guillaume Benjamin Amand Duchenne), който за първи път описва това заболяване през 1861 года.

Патогенеза

Мускулната дистрофия на Дюшен се причинява от мутация в гена дистрофин , който Xp21. Дистрофинът е отговорен за свързването на цитоскелета на всяко мускулно влакно с основната базална ламина (извънклетъчен матрикс) чрез протеинов комплекс, който се състои от много субединици. Липсата на дистрофин води до проникване на излишък от калций в сарколемата (клетъчната мембрана). Като следствие от промяната в тези сигнални пътища, водата изпълва митохондриите, които след това се разкъсват. При дистрофия на скелетните мускули митохондриалната дисфункция води до повишен стрес, причинен от цитозолно-калциевия сигнал и повишено производство на индуцирани от стреса реактивни кислородни видове (ROS). В този сложен каскаден комплекс, който включва няколко реакции, все още не е напълно изяснено защо поради увреждане на сарколемата се увеличават проявите на оксидативен стрес, което в крайна сметка води до клетъчна смърт. Мускулните влакна претърпяват некроза и накрая мускулната тъкан се заменя с мастна и съединителна тъкан.

Симптоми

Основният симптом на мускулна дистрофия на Дюшен a - е мускулна слабост , което се свързва предимно с мускулна атрофия, а именно скелетна мускулна тъкан. На първо място, мускулите на бедрата, таза, раменете и мускулите на прасеца атрофират. Мускулна слабост се появява и в ръцете, шията и други части на тялото, но обикновено не толкова рано, колкото в долната част на тялото. Прасците често са уголемени. Симптомите обикновено се появяват преди 6-годишна възраст, но могат да се появят за първи път в ранна детска възраст.

други физически симптоми нарушения:
- тромава (тежка) походка, стъпки или бягане (по правило пациентите ходят на пръсти (на пръсти), поради повишен тонус на мускулите на прасеца). В допълнение, този начин на ходене е вид адаптация към постепенната загуба на функция на коляното;
- пациентите често падат;
- постоянна умора;
- пациентът има затруднения при изпълнението на такива двигателни умения като бягане или скачане;
- повишена лумбална лордоза, която води до атрофия (намаляване на размера) на мускулите флексори на тазобедрената става. Влияе, като цяло, както на стойката, така и на начина на ходене и бягане, в частност;
- мускулни контрактури, които значително намаляват функционалността на ахилеса и подколенните сухожилия, тъй като броят на мускулните влакна намалява и възниква мускулна фиброза;
- прогресиране на затрудненията при ходене;
- деформация на мускулните влакна;
- псевдохипертрофия (уголемяване) на езика и мускулите на прасеца, причинена от заместването на мускулната тъкан с мастна и съединителна тъкан;
- повишен риск от невроповеденческо разстройство (като разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD), разстройства от аутистичния спектър), затруднения в ученето (дислексия) и непрогресивни увреждания на определени когнитивни функции (по-специално, като краткосрочна вербална памет) , които, както смятат учените, възникват поради отсъствието или нарушаването на функционирането на дистрофин в мозъка;
- възможна загуба на способността за ходене (обикновено преди навършване на 12 години);
- скелетни деформации (в някои случаи възниква сколиоза);

Знаци и тестване

Както вече споменахме, мускулната атрофия при ДМД започва като мускулна слабост в краката и тазовия пояс, след което прогресира към мускулите на раменете и врата, след което уврежда мускулите на ръцете и дихателните мускули. Важен видим признак в началото на развитието на заболяването е увеличаването на мускулите на прасеца ( псевдохипертрофия ). Често срещано явление е кардиомиопатия, но развитието на сърдечна недостатъчност или аритмии (заболявания, свързани с нарушения на сърдечния ритъм, последователността и силата на контракциите на сърдечния мускул) са доста редки.

Наличието на симптом на Govers отразява по-тежки нарушения на мускулите на долните крайници. Можем да говорим за наличие на симптоми, ако детето си помага да се изправи с ръцете си: първо детето се изправя на четири крака (опирайки се на пода с краката и ръцете си), а след това, като държи ръцете си на краката си, контролира посоката на движението си;
- децата с ДМД често се уморяват по-бързо и имат по-малко сила от своите връстници;
- много високо ниво на креатинкиназа (CPK-MM) в кръвта също може да бъде индикатор за развитието и прогресията на заболяването;
- при провеждане на електромиография (ЕМГ) е ясно, че слабостта на тялото е причинена от увреждане на мускулната тъкан, а не от увреждане на нервната проводимост;
- може да открие генетични нарушения в гена Xp21;
- мускулна биопсия, последвана от хистологично, имунохистохимично или имуноблотинг изследване) или генетично изследване (с помощта на кръвен тест), потвърждава липсата на дистрофин.

Диагностика

ДНК тест

Мускулно-специфичната изоформа на гена за дистрофин се състои от 79 екзона. Тестването и техният анализ, като правило, могат да определят вида на екзонната мутация или да определят кои екзони са повредени. ДНК анализът в повечето случаи потвърждава предварителната диагноза с други методи.

Мускулна биопсия

Ако ДНК анализът не открие никакви мутации, тогава може да се извърши мускулна биопсия. За тази процедура се взема малка проба от мускулна тъкан с помощта на специален инструмент и с помощта на специално багрило се определя наличието / отсъствието на дистрофин в мускулната тъкан. Пълната липса на протеин показва наличието на това заболяване.

През последните няколко години ДНК тестовете се подобриха значително, сега показват повече мутации и следователно мускулната биопсия за потвърждаване на ДМД вече се използва все по-рядко.

Пренатално изследване

Ако единият или двамата родители са "носители" на болестта, тогава съществува риск нероденото им дете да бъде засегнато от това заболяване. Използват се методи за определяне дали едно неродено дете ще има ДМД. Към днешна дата тези методи са достъпни само за откриване на определени нервно-мускулни заболявания. Различни пренатални тестове могат да бъдат извършени около 11 седмица от бременността.

Изследване с биопсия на хорион (CVS) може да се проведе на 11-14 седмици, амниоцентеза може да се използва след 15 седмици, вземане на кръв от плода възможно около 18 седмици. Родителите трябва внимателно да проучат всички възможни методи и, може би с помощ, да изберат най-оптималния вариант за себе си. Ако тестването се извършва в ранните етапи на бременността, това ще позволи ранно прекъсване на бременността, ако плодът има заболяване, но при използване на такива методи рискът от спонтанен аборт при следващи бременности се увеличава, отколкото при тези методи, които се използват по-късно (около 2%, в сравнение с 0,5%).

Лечение

Не са известни ефективни лекарства за лечение на мускулна дистрофия тип Дюшен. Въпреки че според последните изследвания на стволови клетки има обещаващи вектори, които могат да заместят увредената мускулна тъкан. Въпреки това, на този етап от лечението, като правило, симптоматично и насочено към подобряване на качеството на живот на болен човек.

Включва:

Употребата на кортикостероиди като преднизолон и дефлазакорт за повишаване на енергията и силата и облекчаване на тежестта на някои симптоми;
- рандомизирани контролирани проучвания показват, че употребата на бета 2-агонисти повишава мускулната сила, но не забавя прогресията на заболяването. Времето за проследяване за хора, които са използвали бета 2-агонисти, е около 12 месеца, следователно резултатите от тези проучвания не могат да бъдат екстраполирани за по-дълъг период от време;
- препоръчва се умерена физическа активност, разрешено е плуването. Неактивността (напр. почивка на легло) може да влоши прогресията на заболяването;
- физиотерапията е важна за поддържане на мускулната сила, гъвкавостта и функционалността на ставите;
- Използването на ортопедични устройства (например инвалидни колички) може да подобри способността на пациента да се движи и да осигури собствените си нужди. Използването на така наречените подвижни замазки, които фиксират долната част на крака по време на сън, ви позволява да отложите появата на контрактури (ограничаване на ставните движения).
- с напредването на заболяването се налага използването на специални дихателни механизми, за да се осигури нормален процес на дишане.

Центрове за контрол и превенция на заболяванията ( Центрове за контрол и превенция на заболяванията(CDC)) са разработили общи мултидисциплинарни стандарти (принципи) за грижата за пациенти с ДМД. Тези принципи бяха публикувани в две части в списанието Ланцетната неврологияпрез 2010 година. (http://www.treat-nmd.eu/patients/DMD/dmd-care).

Прогноза

Мускулната дистрофия на Дюшен засяга всички скелетни мускули, сърдечните мускули и дихателните мускули (в по-късните етапи). Пациентите с ДМД обикновено живеят само в юношеството или умират на 30-те или 40-те години. Последните постижения в областта на медицината ни позволяват да се надяваме на увеличаване на продължителността на живота на пациентите с това заболяване.

Понякога (но много рядко) индивиди с ДМД са оцелели до 40-те и 50-те си години, но само с използването на подходящо допълнително оборудване (инвалидни колички и креватчета), вентилационна поддръжка (с трахеостомия или специална дихателна тръба), освобождаване на дихателните пътища и лекарства за сърцето. Освен това, за да се увеличи продължителността на живота, е необходимо да се планира механизмът за грижа за пациентите на по-късни етапи в ранните стадии на заболяването.

Физиотерапия

Физиотерапията при ДМД е насочена основно към болните деца и развитието на техния максимален физически потенциал. Целта на физическата терапия е:

Минимизиране на развитието на контрактури и деформации чрез разработване на подходяща програма за поддържане на еластичността на мускулите, а също така е възможно да се разработи програма от физически упражнения;

Предвидете и сведете до минимум появата на вторични физически усложнения;

Наблюдение на дихателните функции и предоставяне на информация какви техники и методи на дихателна гимнастика да се използват за изчистване на дихателните пътища от секрети;

Механична вентилация (респираторна грижа)

Използването на модерни вентилатори, които доставят контролиран обем (количество) въздух до белите дробове на човек, е особено важно за хора, страдащи от респираторни проблеми, възникващи по време на развитието на мускулна дистрофия. Прилагането на тези механизми при ДМД може да започне в юношеска възраст, когато дихателните мускули започват да се влошават. Има обаче случаи, когато дори на 20-годишна възраст пациентите не са имали нужда да използват такива устройства.

Ако жизненият капацитет на белите дробове е паднал под 40% от нормата, тогава тези респиратори могат да се използват по време на сън, тъй като по това време болният може да страда най-много от хиповентилация .

Хиповентилацията по време на сън се определя чрез внимателно проучване на историята на това нарушение на съня, чрез извършване на оксиметрия и измерване на количеството въглероден диоксид в капилярната кръв. За вентилация може да се наложи интубация или трахеотомия на тръбите, през които въздухът се доставя директно в белите дробове, но за някои хора въздухът, който влиза при използване на специална маска, е напълно достатъчен.

Ако жизненият капацитет на белите дробове продължава да намалява и е под 30% от нормата, тогава става необходимо да се увеличи продължителността на използване на устройството. изкуствена белодробна вентилация (тази продължителност трябва да се увеличи, ако е необходимо). Трахеотомичната тръба може да се използва както през деня, така и по време на сън, но е възможно и количеството въздух, постъпващ през дихателната маска, да е достатъчно. Вентилаторът се побира лесно върху вентилаторна табла в долната или задната част на инвалидна количка и може да бъде снабден със специална захранваща батерия за по-голяма преносимост.

Текущи изследвания

В момента се провеждат много обещаващи изследвания за идентифициране на лекарства, които биха смекчили ефектите от ДМД или дори да го излекуват. Има много пътища за това изследване, по-специално терапии със стволови клетки, технология за пропускане на екзони, аналогово активиране и заместване на ген. Друга линия на изследване е поддържащата терапия, която има за цел да разработи лекарства, които биха предотвратили развитието и прогресията на заболяването.

Лечение със стволови клетки

Учените смятат, че стволовите клетки, изолирани от мускулите (сателитни клетки), имат способността да се превръщат в миоцити. Когато се инжектират директно в мускулите на животни, те не могат да се разпределят в тялото. И за да бъде ефективна такава терапия, е необходимо да се инжектира във всеки мускул на всеки 2 мм. Този недостатък на лечебната процедура може да бъде коригиран чрез използване на други, мултипотентни стволови клетки, наречени перицити. Те се намират в кръвоносните съдове на скелетните мускули.

Тези клетки могат да бъдат въведени в тялото системно и се абсорбират от тялото чрез навлизане в кръвния поток. Веднъж попаднали в съдовата мрежа, перицитите се сливат, образувайки миотубули. Това означава, че те могат да бъдат инжектирани артериално, след което преминават през стените на кръвоносните съдове в мускулите. Тези данни предполагат, че има потенциал за клетъчна терапия при ДМД. Малко количество перицити могат да бъдат получени от човешкото тяло, след което те могат да бъдат отгледани изкуствено и инжектирани в кръвния поток, след което според изследователите има възможност те да намерят своя път до засегнатите мускули.

Активиране на Uphin

регулиране на изразяването утрофина за лечението на DMD е от голям интерес, тъй като именно този е най-близкият ендогенен аналог на дистрофин c. Този ген е по-къс и се намира при хората на. В момента изследователите са фокусирани върху разбирането на регулацията зад тяхната експресия в клетките. Още по-рано стана известно, че активирането на утрофина може частично да компенсира липсата на дистрофин в мускулните клетки. Последните лабораторни изследвания на утрофин показват значително подобрение в мускулния растеж при мишки с ДМД. По-нататъшни изследвания, които трябва да се извършат при хора, могат да дадат отговор на въпроса дали активирането на утрофин при хора с ДМД наистина ще повиши качеството и продължителността на живота им.

Нуклеотидите са използвани за коригиране на нарушенията на сплайсинга в клетки, получени от пациенти с бета-таласемия и са използвани за изследване на техните ефекти при лечението на DMD, спинална мускулна атрофия, синдром на Hutchinson-Gilford и други заболявания.

За лечението на индивиди с DMD, използването на AON, според изследванията, може да бъде много обещаващо. Например, DMD може да е резултат от промени в мРНК, предизвикани от изместване на рамката (напр. инсерции или сплайс мутации). Предполага се, че ако болестта е причинена от тези нарушения, тогава тя може да бъде излекувана чрез възстановяване на mRNA последователността, тоест връщане на четящата рамка на правилното място. За да се направи това, е необходимо AONs да помогнат за идентифицирането на определени пре-mRNA региони, които биха помогнали да се маскира разпознаването на екзона или екзоните на Spliceosome.

И въпреки че използването на AON може да бъде доста обещаващо, един от основните проблеми е постоянното им връщане към мускулите. Методите за продължителен системен прием в момента се тестват при хора.

Освен това се изследват нови методи, които биха позволили да се заобиколят всички недостатъци на гореописаната процедура. Тази терапия се състои в промяна на U7 малката ядрена РНК на позиция 5 дори преди целевите региони преди иРНК. Този метод работи върху мишки, засегнати от DMD.

Мускулната дистрофия на Дюшен е тежко Х-свързано заболяване, за което все още няма ефективно лечение. В една от последните стаи НаукаБяха публикувани три статии за успешно тестване на технологията CRISPR/Cas9 в модели на мишки за лечение на това заболяване. Може би този подход има шанс да достигне до клиниките?

Дистрофинът е разположен на вътреклетъчната повърхност на сарколемата по цялата дължина на мускулните влакна и е част от дистрофин-асоциирания гликопротеинов комплекс (DAGC, DGC). Той се свързва в единия край с F-актина на цитоскелета, а в другия край с β-дистрогликана, който стабилизира влакната по време на контракция. Генът на дистрофин е един от най-дългите при хората.

Фигура 1 Мутациите в дистрофина са причината за мускулна дистрофия на Дюшен. а - Дистрофинът се свързва с актиновите филаменти (част от цитоскелета) чрез N-ABD и ABD2 домейните) и с DAHA чрез CR и CT домейните. b - Кристална структура на N-ABD дистрофин. Показани са местата за свързване на актин жълто, са четири добре проучени болестотворни мутации червен.

Те все още не знаят как да лекуват мускулната дистрофия на Дюшен, а днешната терапия е насочена към забавяне на прогресията на заболяването и лечение на усложненията. „Златният стандарт“ са кортикостероидите, които се предлагат като лечение от десетилетия. Употребата им обаче причинява много странични ефекти.

Не е изненадващо, че много групи генетици и молекулярни учени разработват пре- и постнатални лечения за мускулна дистрофия на Дюшен. Заболяването се изследва основно при различни видове мишки. В една от последните стаи Наукапубликува едновременно три независими статии за лечението на мускулната дистрофия на Дюшен. Изследователските екипи бяха ръководени от Ерик Олсън ( Ерик Олсън) от Тексаския университет, Ейми Уоджърс ( Ейми Уейджърс) от Харвардския университет и Чарлз Герсбах ( Чарлз Герсбах) от университета Дюк. Всички групи са използвали прескачане на екзон за възстановяване на мускулната функция, при което един или повече екзони са отстранени от иРНК (фиг. 2). В този случай протеинът се оказва по-къс, но все още може да изпълнява своите поддържащи и закотвящи функции в мускулното влакно, а „нещастното обстоятелство“ - допълнителен стоп кодон - също се оказва „липсващ“.

Фигура 2. Прескачане на екзон в гена за дистрофин в Дюшен. а - При пациенти с ДМД в ген ДМДима мутации, които нарушават рамката за четене по време на протеиновия синтез. Например делецията на екзон 50 води до иРНК "извън рамката", което води до синтеза на съкратен нефункционален или нестабилен дистрофин. (наляво). При един терапевтичен подход антисенс олигонуклеотидът "маскира" екзон 51 и той се "прескача" чрез снаждане, рамката за четене се възстановява. Резултатът е по-къс, но частично функционален дистрофин (на дясно). В новите произведения "допълнителните" екзони просто се изрязват от генома с помощта на CRISPR/Cas9. b - Прескачане на много екзони при терапия с ДМД. Ако екзони 45–55 се пропуснат, чиито мутации възникват при приблизително 63% от пациентите, полученият къс дистрофин ще доведе до трансформация на стандартния DMD фенотип в асимптоматичен или по-лек BMD фенотип.

Стратегията за заличаване на екзон дори има предимства пред пресъздаването на пълната дължина на гена: по-лесно е да се развие, отколкото да се възстановят отделните заличавания на всеки пациент.

За да изрежат „допълнителните“ нуклеотидни последователности, изследователите са използвали технологията за редактиране на генома CRISPR (групирани редовно разположени къси палиндромни повторения) / Cas9 (свързан с CRISPR протеин 9), която, между другото, току-що е разрешена за използване в експерименти върху ембриони от лондонски институт.

Можете да прочетете повече за тази техника, заимствана от бактерии, в статиите: CRISPR системи: имунизация на прокариоти», « Мутагенна верижна реакция: редактиране на генома на ръба на фантастиката" и " Не трябва ли да замахнем към... промяната на генома?» .

Конкуриращи се лаборатории: кой ще бъде първият, който ще превърне технологията в човешка терапия?

Учени от три лаборатории успешно приложиха технологията за пропускане на екзони in vivoвърху стандартен обект - мишки - и показаха, че техният метод помага за възстановяване на рамката за четене и частично възстановяване на синтеза на дистрофин. Тъй като дори ниското му ниво (3-15% от нормалното) носи терапевтични ползи, резултатите от работата могат да се нарекат успешни.

Това не е първият път, когато групата на Ерик Олсън използва метода CRISPR/Cas9 в работата си върху мускулната дистрофия на Дюшен. През 2014 г. учените коригираха мутация в зародишната линия на мишки и предотвратиха развитието на болестта. Въпреки това, тъй като пренаталното редактиране на генома на човешки ембриони (все още?) е забранено, изследователите трябваше да измислят начин да приложат технологията постнатално.

В последната им работа адено-асоциираният вирус-9 (AAV9) е използван за доставяне на компоненти, необходими за редактиране на тъкан. Изследователите са тествали няколко начина за въвеждане на AAV9 в различни дни след раждането на мишките. Във всички случаи експресията на гена за дистрофин в сърдечната и скелетната мускулатура се възстановява, но в различна степен. Освен това, производството на протеин се увеличава от 3 до 12 седмици след инжектирането, а функцията на скелетните мускули се подобрява 4 седмици след инжектирането. „Сега предизвикателството пред изследователите от Wellstone е да прехвърлят откритията от модела на мишка към пациенти с миодистрофия.“, казва Прадип Мамен, съдиректор на Wellstone.

Групата на Ейми Уоджърс направи много подобен експеримент. След много подготвителни етапи на работа по редактиране на генома и пропускане на екзони в клетки и животни, техният опит също беше увенчан с успех: програмируемите CRISPR комплекси в адено-асоциирания вирус (AAV) бяха доставени чрез локално и системно приложение към диференцирани скелетни влакна, кардиомиоцити и сателитни мускулни клетки на новородени и възрастни мишки. Ако редактирането е насочено само към мускулните влакна, тогава ефектът може да избледнее с времето. Въпреки това, както посочва Уоджърс, редактирането на гени в сателитни клетки може да осигури много по-дългосрочен резултат. Това може да доведе до създаването на група от регенеративни клетки, носещи редактирания ген на дистрофин, и в резултат на нормално възстановяване на мускулите редактираният ген ще се окаже в мускулните влакна.

И накрая, както всички вече се досетиха, учените, ръководени от Чарлз Герсбах, също откриха терапевтичен ефект от използването на AAV-CRISPR/Cas9 в модел на мишка. Интраперитонеалното приложение на вирусния вектор на новородени мишки води до възстановяване на синтеза на дистрофин в коремните мускули (коремни мускули), диафрагмата и сърцето седем седмици след инжектирането. Както отбелязват авторите, терапията на сърдечните и белодробните мускули е изключително важна, тъй като тяхната недостатъчност често води до смъртта на пациенти с болест на Дюшен. Интравенозното приложение на AAV вектори на шестседмични мишки също води до значително възстановяване на производството на дистрофин в сърдечния мускул. „Все още има много работа, за да се превърне [технологията] в човешка терапия и да се потвърди нейната безопасност.Герсбах казва. - Но резултатите от първите ни експерименти вече са доста обнадеждаващи.“. Екипът ще оптимизира системата за доставка и ще оцени ефективността и безопасността на стратегията при по-големи животни (Фигура 3). Коя от трите лаборатории ще изпревари останалите и първа ще може да провежда опити върху хора?

Терапия Дюшен: стари и нови подходи

Други проучвания показват това възстановяване на нормалните нива на синтеза на азотен оксид (NO)., който е намален при пациенти поради нарушена активност на NO-синтазата (nNOS), намалява възпалението, повишава присъщата активност на стволовите клетки и ремоделира морфологията и функцията на скелетните мускули.

Givinostat вече е във фаза II на клинични изпитвания - инхибитор на хистон деацетилаза, което забавя прогресията на заболяването при миши модел.

Такъв масивен експериментален удар върху мускулната дистрофия на Дюшен вдъхва надежда. Ще поведе ли CRISPR/Cas9 пътя в разработването на терапии, които клиницистите могат да приемат? Може би не е далеч и публикуването на подобни произведения за други заболявания, където трябва да се отървете от мутации в един ген? Ще разберем в следващите издания. Наука(както и други почетни списания).

Литература

van Putten M., Hulsker M., Nadarajah V.D., van Heiningen S.H., van Huizen E., van Iterson M. et al. (2012). Ефектите на ниските нива на дистрофин върху мускулната функция и патологията на мишката. PLOS One. 7 , e31937;
Russo F.B., Cugola F.R., Fernandes I.R., Pignatari G.C., Beltrão-Braga P.C. (2015). Индуцирани плурипотентни стволови клетки за моделиране на неврологични разстройства. World J. Transplant. 5 , 209–221;
Falzarano M.S., Scotton C., Passarelli C., Ferlini A. (2015). Мускулна дистрофия на Дюшен: от диагноза до терапия. Молекули. 20 , 18168–18184;
Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., Case L.E., Clemens P.R., Cripe L. et al. (2010).

Мускулната дистрофия на Дюшен е термин, използван за обозначаване на генетични заболявания, характеризиращи се с прогресивна мускулна слабост и загуба на мускулна тъкан. Терминът dys означава ненормален, а troph представлява растеж.

Терминът "мускулна дистрофия" се отнася до неадекватен, дефектен мускулен растеж. Има няколко форми на мускулна дистрофия, които се различават в зависимост от клиничните симптоми, тежестта на заболяването и начина, по който болестта се предава от едно поколение на следващо.

Трите най-важни форми са:

Мускулна дистрофия на Дюшен (DMD)
фациоскапулохумерална дистрофия,
Миотична дистрофия

Болестта на Дюшен е най-честата и най-сериозната форма на мускулна дистрофия. Състоянието е кръстено на френския невролог Гийом Бенджамин Аман Дюшен, който за първи път описва заболяването през 1868 г.

Тази форма на мускулна дистрофия се среща само при мъжете. Състоянието засяга около 1 на 3500-4000 мъже. Заболяването е широко разпространено в целия свят.

Това се случва поради дефект в гена, който е отговорен за производството на дистрофин, протеин, който помага за поддържане на мускулната сила и цялост. Това заболяване е свързано с Х-хромозомата, където дефектните гени се предават от майките, които го носят.

Следователно няма предаване на болестта от баща на син. Майките, които предават гена, не са засегнати, но техните баща, братя или чичовци могат да бъдат засегнати.

Клинични характеристики

Симптомите на заболяването се появяват до 5 години. Най-ранните признаци на мускулна дистрофия на Дюшен включват забавяне на говора и ходенето.

Това е последвано от постепенно

Жертвата има проблеми с изкачването на стълби от стол.

За известно време има забележимо удебеляване на мускулите на подбедрицата.

Да научиш повече Мукополизахаридоза тип III при синдром на sanfilippo

При прогресивно засягане на мускулите на гръдния кош, рамото, гърба се наблюдава типична поза.

Детето трудно поддържа равновесие и постоянно пада. Скоро той започва да ходи на пръсти поради свиването на тъканите на петите.

Лопатките, коленете, тазобедрените стави, гръбначният стълб се засягат с напредване на заболяването, което води до сколиоза (изкривяване на гръбначния стълб).

Жертвата е ограничена до инвалидна количка до 12-годишна възраст.

Въпреки че повечето пациенти имат нормално ниво на интелигентност, в малък процент от случаите могат да се наблюдават признаци на умствена изостаналост.

Мускулите на сърцето и белите дробове също са засегнати, което води до смърт от дихателна или сърдечна недостатъчност.

След като мускулите на диафрагмата/респиратора се включат, пациентът става трудно да диша и е зависим от машина за подпомагане на дишането.

Диагностика

Клиничен преглед

Клиничният преглед повдига съмнение за ДМД

Анализ на креатинин фосфокиназа

Когато мускулните клетки умират, засегнатите клетки освобождават ензима креатинин фосфокиназа (CPK) в кръвта. Така пациентите с Дюшен имат високи нива на ензима в кръвта (20 пъти над горната граница на нормата). Този тест беше единственият наличен метод за откриване на наличието на болестта до 1982 г.

Електромиография

Изследване, което тества електрическата активност на мускулите. При дистрофия на Дюшен, засегнатите мускули показват намаляване на електрическата активност.

мускулна биопсия

Тест, при който малка част от засегнатия мускул се изследва под микроскоп за промени.

Анализ на дистрофин

Тъй като пациентите с мускулна дистрофия на Дюшен имат дефектен ген, има нарушение в производството на протеина дистрофин. По правило пълният му дефицит се наблюдава при 99% от пострадалите. Анализът се използва за разграничаване на ДМД от други форми на дистрофия.

Тази форма на диагностичен инструмент дава точни резултати, така че може да се използва за поставяне на диагноза.

Лечение на ДМД

Въпреки описанието на заболяването още през 1868 г., няма надеждно лечение за мускулна дистрофия на Дюшен.

Въпреки това е възможно да се забави развитието на заболяването и да се поддържа мускулната сила и функцията на ставите, като се позволи на пациента да ходи и да седи.

Да научиш повече Рискови фактори, причини, признаци и лечение на тревожно-депресивен синдром

Тъй като ДМД засяга почти всеки мускул в тялото, участващите в процеса на лечение са изправени пред редица предизвикателства. Ефективното лечение на инвалидизиращо заболяване изисква мултидисциплинарен подход.

Използват се различни форми на лечение, включително леки скоби, физиотерапия, белодробна терапия (подпомагане на дишането), хирургия.

Изборът на конкретно лечение до голяма степен зависи от клиничното състояние на пациента.

След като идентифицираха гена, изследователите разработиха животински модели, които имитират болестта. Такива клинични експерименти са подобрили съществуващите познания за болестта.

Провеждат се активни изследвания, за да се тества дали инжектирането на нормални мускулни клетки (от здрави пациенти) или въвеждането на коригирана форма на гена за дистрофин в мускулните клетки (генна терапия) може да обърне болестния процес.

Кой лекар трябва да се консултира

Преди всичко трябва да се консултирате с общопрактикуващ лекар, но за продължително лечение е необходим екип от лекари, включително физиотерапевт, ортопеди.

Прогноза

ДМД е прогресивно заболяване и пациентът обикновено умира преди 25-годишна възраст.

Заболяването, наречено мускулна дистрофия на Дюшен, е генетично, унаследява се само при момчетата и се характеризира с промени в структурата на мускулните влакна.

Разграждането на мускулните влакна с течение на времето води до загуба на способността за движение.

Мускулната дистрофия се проявява при деца след една година. В допълнение към мускулните патологии, пациентите имат процеси на деформация на скелета, появяват се сърдечна и дихателна недостатъчност, възможни са нарушения в ендокринната система и психични аномалии.

Това заболяване се провокира от генна мутация и в повечето случаи нарушенията се появяват в яйцето на майката и се наследяват от сина.

Кога и как започват да се появяват симптомите на мускулна дистрофия тип Дюшен?

Първите прояви на дистрофия стават забележими при деца след една година, когато бебето прави първите опити да ходи самостоятелно. В такива случаи има известно потискане на двигателната активност: когато се опитва да стане, детето започва да пада, краката започват да се объркват, бебето бързо се уморява.

Ако дете с мускулна дистрофия може да се движи самостоятелно, походката му ще бъде като патица, ще бъде проблематично да стане от коленете си и да се качи по стълбите.

В детството се наблюдава увеличаване на размера на мускулите, това състояние е много подобно на външен вид на напомпаните мускули. С напредването на заболяването мускулната маса започва да намалява.

Като правило, мускулната дистрофия започва от долните крайници, разпространявайки се до таза, мускулите на гърба и ръцете.

Първоначално намаляването на сухожилните рефлекси се присъединява към ограничената активност. Малко след време започва процесът на деформация на гръбначния стълб, гръдния кош и краката. Нарушава се работата на сърцето, появява се хипертрофия на лявата камера. При някои пациенти са възможни психични отклонения, които се проявяват под формата на олигофрения. На възраст от 12 до 14 години, поради мускулна дистрофия на Дюшен, пациентите не могат да стоят на краката си и следователно престават да се движат самостоятелно. Няколко години по-късно започва пълна загуба на двигателна активност. Повечето пациенти живеят само до тридесетгодишна възраст.

В по-късния период на заболяването мускулната слабост започва да засяга дихателната система и функциите за преглъщане. Смъртта на такива пациенти настъпва поради поглъщане на бактерии или недостатъчно функциониране на сърцето и белите дробове.

Методи за диагностика на заболяването

Основният изследователски метод при диагностицирането на мускулната дистрофия на Дюшен е ДНК диагностиката. Окончателната диагноза се основава на резултатите от генетичен тест (ако се открие дефект на Х-хромозомата в областта, отговорна за синтеза на дистрофин).

Допълнителните диагностични методи включват:

Определяне на нивото на активност на ензима CPK: в детството показателите на този ензим значително надвишават нормата, след пет години нивото на CPK леко намалява. Креатин фосфокиназата (CPK) отразява разграждането на мускулните влакна;
Електромиография: с помощта на този метод се потвърждават първичните процеси на мускулни промени;
За да се определи количеството на дистрофин в мускулите, може да се извърши биопсия, но тази процедура се използва рядко.

За да се открият нарушения на сърцето и белите дробове, се предписват ЕКГ, ултразвук и респираторни изследвания.

Помощ при мускулна дистрофия

Прогресивната мускулна дистрофия не се лекува, единствената помощ за това заболяване е да се облекчи състоянието и живота на човек.

От детството, след поставяне на окончателната диагноза, се предписват психотерапевтични сесии, които значително ще допринесат за продължителността на активен живот. Физическите упражнения са от голямо значение, с тяхна помощ ставите ще могат да останат подвижни за дълъг период от време. В някои случаи лекарят може да предпише корсет или гуми, това ще предпази детето от появата на контрактури.

Също така, за мускулна дистрофия се използват лекарства, които включват стероиди (при постоянна употреба се наблюдава намаляване на мускулната слабост) и β-2-агонисти (добавя се сила в мускулите, но такива лекарства не са в състояние да инхибират това заболяване ).

За поддържане на функциите на сърдечно-съдовата система се предписват лекарства с подходящо действие, например антиаритмични лекарства, метаболитни лекарства.

Пациентите с мускулна дистрофия на Дюшен изискват постоянно наблюдение от специалисти, тъй като ранното диагностициране на различни промени във вътрешните органи ще помогне да се увеличи продължителността на живота.

Прогнозата на заболяването не е обнадеждаваща, но в света на съвременната медицина учените успешно напредват в изучаването на болестта и е възможно скоро животът на такива пациенти да стане по-лесен и продължителността му да се увеличи.

За такова рядко и тежко генетично заболяване като прогресивна мускулна дистрофия тип Дюшен, практически не се говорят в Русия. Не само родителите, но и много лекари се сблъскват с него за първи път и не разбират добре какво да правят с болните деца. Междувременно в момента се провеждат десетки международни проучвания, насочени към намиране на лек.

За това как и защо възниква това заболяване, какви трудности могат да възникнат при диагностицирането и дали има лек за ужасна болест, актьорът говори в интервю. Ръководител на Детския невромускулен център на Научноизследователския институт по педиатрия, кандидат на медицинските науки Дмитрий Влодавец.

Разкажете ни за болестта, как се проявява и на какво трябва да обърнат внимание родителите, за да я открият навреме?

По последни данни едно на 5000 момчета се ражда с миопатия на Дюшен, а не едно на 3000, както се смяташе досега. Ако преместим тази статистика в такъв голям град като Москва, където се раждат около 100 хиляди деца годишно, тогава всяка година трябва да се раждат 10 деца с миопатия на Дюшен.

Средно заболяването започва да се проявява на възраст от пет години. Децата изпитват значителни затруднения при ходене, бързо се уморяват, трудно им е да се изкачват по стълби, а когато стават от пода, използват миопатични техники на Gowers (изправяне със „стълба“). Друг важен симптом са големите пищяли. Членовете на семейството първоначално се радват, смятайки, че детето расте като спортист, но скоро се оказва, че това не е така.

- Тоест детето е напълно здраво и изведнъж на петгодишна възраст започва да се проявява болестта?

Не точно. Минималните прояви обикновено се появяват по-рано, но могат просто да останат незабелязани. Ако родителите бъдат попитани подробно как се е държало детето на детската площадка или по време на ежедневна физическа активност, се оказва, че например никога не се е научило да кляка, или е тичало бавно, или не е можело да скача...

Само 10% от пациентите имат инфантилен тип заболяване, при което явните клинични прояви се появяват от раждането. В този случай детето още през първата година от живота е слабо, летаргично, по-късно от другите започва да ходи и по-късно придобива двигателни умения.

- А как се развива болестта по-нататък?

За съжаление болестта прогресира доста бързо. При момчетата с течение на времето се развива хиперлордоза в лумбалния гръбначен стълб (огъване), остеопороза (намаляване на костната плътност), възникват ставни контрактури (ограничаване на подвижността).

Средно вече на 8-12 години децата губят способността си да се движат самостоятелно. Въпреки че всичко зависи от индивидуалните характеристики. Има момчета, които вече са в инвалидна количка на шест години, има и такива, които прохождат на 15-16 години.

Когато пациентите загубят способността си да се движат самостоятелно, те развиват нови контрактури, включително коленни, тазобедрени, лакътни, интерфалангеални. Друг проблем е изкривяването на гръбначния стълб. В крайна сметка момчетата все още ходят на училище, пишат, четат нещо и ако стойката им е нарушена, те могат да развият S-образна сколиоза, която понякога изисква хирургическа намеса.

При 70 процента от пациентите кардиомиопатията се формира до 15-годишна възраст, след което настъпва прогресивна сърдечна и дихателна недостатъчност, поради което умират на възраст 15-25 години. Тук също трябва да се отбележи, че всеки е индивидуален и някои пациенти живеят до 30-40 години.

Но защо децата се разболяват от това заболяване? Какво задейства генетичния механизъм, водещ до такива ужасни последствия?

Мускулната дистрофия на Дюшен е генетично заболяване, свързано с нарушение на синтеза на протеина дистрофин, който е необходим за правилното функциониране на нашите мускули. Заболяването се наследява според Х-свързания тип наследство, тъй като генът, отговорен за производството на протеина дистрофин, се намира на Х-хромозомата.

По молекулярни стандарти това е гигантски ген, той се състои от 79 парчета - екзони. Ако има мутация в този ген, протеинът дистрофин не се синтезира в мускулните клетки, мускулната тъкан постепенно умира и се заменя с мастна и съединителна тъкан. В 60 процента от случаите мутацията е делеция (загуба) или дублиране (удвояване) на един или повече екзони. В други случаи имаме работа с точкови мутации.

Защо само момчетата получават Дюшен?

Факт е, че в кариотипа на мъжа има само една Х-хромозома, която той получава от майка си. И ако той получи Х-хромозома с повреден ген, тогава дистрофинът няма да се произвежда в тялото му, съответно ще се появи миодистрофия.

Една жена винаги има две Х хромозоми. И ако един от тях има болен ген, тогава вторият е здрав и произвежда дистрофин, така че болестта не се проявява. Но не винаги момчето получава болен ген от майка си. В около 40 процента от случаите мутацията възниква спонтанно по време на зачеването, като никой от родителите не е носител.

Четох, че има по-лека форма на това заболяване, наречена форма на Бекер. Каква е разликата му на генетично ниво?

Факт е, че екзоните имат различна форма. Можем да си представим гена на дистрофина като пъзел със 79 части, подредени в редица. Ако например 51-ви, 52-ри и 53-ти екзон отсъстват в гена, тогава 50-ият вече няма да може да се свърже с 54-ия. Протеиновият синтез започва, достига до 50-ия екзон и спира.

Това се нарича разстройство на рамката за четене и е това, което причинява миопатията на Дюшен. Но понякога рамката за четене се възстановява от самата природа. Например, един ген е загубил екзони 20 и 21, но формата на екзон 19 е такава, че може да се присъедини към екзон 22. Синтезът на протеин отива до края и се получава леко съкратен, но доста функционален протеин дистрофин.

Такъв протеин също работи и болестта протича в по-интактна форма, която се нарича форма на Бекер. Среща се по-рядко, при около едно на 20 000 новородени момчета. Заболяването протича по-леко, мускулната слабост се появява много по-късно.

Например един от моите пациенти с форма на Бекер е на 36 години и живее нормално. Има семейство, кара кола, има добра работа. Но тези пациенти може да имат по-изразена кардиомиопатия. Случва се до 18-годишна възраст да се наложи да направите сърдечна трансплантация.

Да се върнем на диагностиката. Ако родителите подозират, че детето им е болно от Дюшен, къде трябва да отидат и какви изследвания трябва да бъдат направени?

Да, диагнозата в момента не е толкова проста. На първо място, родителите обръщат внимание на трудностите при ходене и затова отиват при ортопеди, които като правило не знаят за това заболяване. Така че, докато детето стигне до невролога, може да отнеме няколко години. И не всеки невролог познава тази болест!

Преди две години започнах да поддържам база данни с нашите пациенти. Взимам им кръв, събирам клинична информация: какво момчетата все още могат, какво вече не могат, на каква възраст сядат в инвалидна количка. Хората идват при нас от цяла Русия и дори от съседни държави - Беларус, Украйна, Киргизстан, Казахстан, Таджикистан. Лекарите там не знаят какво да правят с такива пациенти и много се страхуват от тях.

И така, сега в моята база данни има 356 пациенти с миодистрофия на Дюшен и Бекер. И според някои изчисления само в Русия трябва да има около 4000 пациенти. Къде са те? неизвестен Неврологът по местоживеене може да каже, че болестта ви не се лекува, детето скоро ще умре. И родителите нищо не правят. Въпреки че имат възможност да кандидатстват в регионалния отдел на Министерството на здравеопазването - те дават безплатно насочване към Москва за преглед.

Умствената изостаналост, която в някаква степен се среща при 30 процента от пациентите, силно пречи на диагнозата. Например, преди шест месеца поставих диагноза на деветгодишен пациент, който имаше много тежко изоставане в развитието и беше проследен като пациент с аутистично разстройство.

При мускулна дистрофия на Дюшен креатинкиназата (CPK) в кръвта се повишава стотици пъти! И в нашата страна все още не всички лекари знаят какво е CPK анализ. Например, момче пристига от района на Тула със стойност на CPK 25 единици. Правим отново анализа и се оказва, че той всъщност има 25 000 единици!

И често KFK изобщо не се гледа. Най-често правят тестове за ALT и AST. Това са ензими, които в съзнанието на лекарите са тясно свързани с инфекциозни чернодробни заболявания - хепатит, хепатоза, цироза на черния дроб. И когато лекарят получи повишени ALT и AST, той решава, че детето има хепатит. Но в този случай ALT и AST имат екстрахепатален произход - те се освобождават в кръвта при разрушаване на мускулите.

- Какви диагностични методи трябва да се прилагат на първо място?

Можете да направите биопсия на мускулна тъкан и ЯМР на мускулите. Тези методи ви позволяват да видите, че мускулната тъкан се заменя с мастна тъкан или съединителната тъкан расте на мястото на мускулите. Но тъй като имаме работа с генетично заболяване, важно е да се направи правилният генетичен анализ за диагностика.

В руските лаборатории все още се извършва чрез PCR, което позволява да се оцени наличието само на 19 екзона. Да, това е набор от най-често срещаните мутации, но нищо повече. Затова много пациенти идват при нас уж без мутации. Имат резултат от изследването, който казва, че мутацията не е открита. Но те го имат и докато тече търсенето, болестта прогресира.

Има модерен MLPA тест, който ви позволява да оцените състоянието на всички 79 екзона. Преди си сътрудничихме с американската лаборатория в Юта, но преди две години започнахме да го правим сами на добро ниво, което е доста сравнимо с чуждестранните лаборатории.

- Ако се установи мутация, какво да правим по-нататък? Възможно ли е да се помогне на детето, има ли поддържащо лечение?

Първо, хормоналната терапия се е доказала добре - ако глюкокортикостероидите се предписват навреме, тогава можете да постигнете удължаване на независимото ходене за две до три години. При редовна употреба отокът и възпалението, свързани със смъртта на мускулните клетки, се отстраняват, мускулната мембрана се стабилизира, което ви позволява да запазите определен брой клетки. Обикновено се предписва едно от двете лекарства - преднизолон или дефлазакорт. Дефлазакорт причинява по-малко странични ефекти, но досега лекарството не е регистрирано в Руската федерация.

Напоследък е доказана ефективността на назначаването на АСЕ инхибитори за профилактика на разширена кардиомиопатия. Това са лекарствата, които бабите обикновено пият за намаляване на налягането. Въпреки това, нашите колеги от Института по миология в Париж проведоха проучване, което показа, че при ранна употреба на АСЕ инхибитори, до 15-годишна възраст, кардиомиопатия се формира само при 20-30 процента от пациентите, страдащи от мускулна дистрофия на Дюшен (вместо 70 процента , както беше преди). Със същата цел се предписват лекарства, които намаляват сърдечната честота.

За профилактика на остеопорозата е показано назначаването на лекарства, съдържащи витамин D3 и калций.

Не забравяйте да правите специално разтягане ежедневно сутрин и вечер и да поставите шина на глезенните стави през нощта. Това е много важно, но родителите не придават никакво значение на това.

На една среща имах баща на болно момче - военен от Архангелск, показах му как се прави стречинг, обясних му всичко. Година по-късно идват - отлично състояние на ставите, дори по-добро, отколкото беше. Мина още една година - детето продължава да ходи! Оказа се, че татко всеки ден, усърдно, точно изпълнява всички инструкции. И някой казва: детето ни хленчи и ние спряхме да го правим. И резултатът е същия...

Често децата спират да ходят не поради мускулна слабост като такава, а поради ужасно занемарени контрактури, с които родителите или физиотерапевтите не работят.

Но все пак, въпреки глюкокортикостероидите и стриите, болестта прогресира и не може да бъде спряна. Или може би? Знам, че в момента се провеждат различни експерименти, например, тества се лечение, наречено пропускане на екзон. Какво е това и наистина ли лекува мутирал ген?

Думата skip на английски означава „скок“. Идеята е, че "прескачането" на определени екзони в гена води до възстановяване на четящата рамка. А това означава, че в клетките започва да се произвежда съкратен дистрофин и болестта преминава в по-интактна форма на Бекер.

Две чуждестранни компании - Prosensa (Холандия) и Sarepta (САЩ) - проведоха клинични изпитвания на екзон-пропуснат екзон 51, които бяха подходящи за пациенти с определени делеции - приблизително 13 процента от Duchennes. Участвахме в третата фаза на клиничните изпитвания: от 186 пациенти от цял свят осем бяха нашите. Веднъж седмично в продължение на няколко години на момчетата се поставя подкожна инжекция.

Въпреки това, след анализ на данните се оказа, че в резултат на проучванията не е получена статистически значима разлика между тези пациенти, които са получили лечение, и тези, които са получили плацебо. Prosensa, компанията, разработила лекарството, фалира. Сега тези проучвания и клинични изпитания върху пропускането на екзони се продължават от американската компания Sarepta.

Теоретично този метод е подходящ само за пациенти с чести делеции, което е около половината от засегнатите момчета. Разработването на едно лекарство за прескачане на екзони струва милиарди долари, а за пациенти с редки делеции, разбира се, няма да бъде направено.

Освен това чух, че вече има Translarna, която е много скъпа и не се продава в Русия.

Да, аталурен или Трансларна е подходящ само за пациенти със стоп-точкови мутации. Той е в състояние да търси неправилно генериран стоп сигнал и да разчита гена чрез него. Лекарството наистина е много скъпо: курсът на лечение на дете с тегло 25 килограма годишно е около 600 хиляди евро.

- И има хора, които го купуват?

Според компанията "PTC", която произвежда лекарството, го приемат до хиляда души. Все още не е одобрен в САЩ, но е одобрен в Европейския съюз с условието компанията да проведе друго клинично изпитване. Компанията все още не е подала документи за регистрация в Русия. Дори и да покажат желание и да подадат документи, този процес може да отнеме няколко години. В Русия има няколко пациенти, за които лекарството на Translarna е закупено с помощта на благотворителни фондации. Междувременно е планирано клинично проучване, където ще се опитаме да включим максимален брой наши пациенти.

- Какви други изследвания се правят сега по света?

Има много от тях. Във Френския институт по миология сега се провеждат тестове върху животни, които са заразени с вирусни вектори, които носят микродистрофин. Тази генетична структура е засадена на аденовирус, от който предварително е изолирана цялата патологична ДНК, след което трябва да зарази всяка клетка на тялото, така че в нея да започне синтеза на дистрофин.

Проблемът е, че аденовирусът не е в състояние да обхване цялата нуклеотидна последователност на гена - толкова е огромна. Следователно може да се използва само микроген, който само ще позволи трансформирането на формата на Дюшен в по-непокътната форма на Бекер, а не напълно да възстанови синтеза на дистрофин. Но ЯМР и мускулни биопсии показват, че в резултат на изследвания върху лабораторни животни, някои мускулни клетки започват да произвеждат дистрофин и това е много добре.

Съществуват и хипотези, свързани със стволовите клетки. Когато правим ЯМР на мускулите, виждаме, че до пет-шест годишна възраст при пациенти с мускулна дистрофия на Дюшен мускулите не са променени. Може би това се дължи на работата на стволовите клетки. Когато мускулна клетка умре, стволова клетка заема нейно място, опитва се да я замени и по някакъв начин да работи. И това се случва до изчерпване на запасите от стволови клетки.

Но засега това е само хипотеза. Има идея да се използва "спящият" ген - утрофин. Това е такъв ембрионален дистрофин - действа само когато плодът е в ембрионално състояние, а след това се инактивира. Ако по някакъв начин премахнете блокирането и го накарате да функционира отново, тогава той може да замени дефектния протеин дистрофин и да възстанови нормалната мускулна функция.

- А какви изследвания се правят в Русия?

За съжаление сме свидетели на гигантски провал в това научно направление. Ако държавата не харчи нищо за собствената си наука, значи ще трябва да отдели много пари за чуждата. И през 90-те години, и през 2000-те, и все още не се отделят бюджетни пари за изследване на нервно-мускулните заболявания.

Нашето отделение с 30 легла е изградено изцяло от ентусиазма на нашите служители. Но ние сме клиницисти, не можем да разработваме лекарства в болница, да работим с молекули, лабораторни животни. Това е работа за молекулярни биолози, ветеринарни лекари, фармацевти, фармацевти, технолози и др. И едва след като се докаже безопасността на тестваната лекарствена молекула, се провеждат клинични изпитвания на първа, втора и трета фаза, в които пациентите вече могат да участват.

- Кой плаща чуждестранното обучение?

Например във Франция Институтът по миопатия живее само от дарения. Всяка година през декември родителите на деца с нервно-мускулни заболявания организират мощна благотворителна акция „Телетон“, в която участват звезди от шоубизнеса, популярни телевизионни водещи и актьори. Всеки може да се обади на живо и да дари всяка сума за изследване. В резултат на това те събират милиони евро всяка година!

Техният пример е последван в САЩ, Великобритания, Италия. В този смисъл целевата помощ е по-разпространена у нас. Хората събират пари за конкретна операция, закупуване на стол за конкретно дете, но не и за научни изследвания. В Русия априори се смята, че цялата научна дейност се извършва от държавни изследователски институти и там със сигурност се прави нещо, въпреки че това съвсем не е така.

Единственото руско научно изследване, което се провежда в момента върху Дюшен, е малко известен частен проект, който има само един спонсор - бащата на болно момче.

- Лесно ли ви е психологически да работите с болни деца, като знаете какво ги очаква?

Разбира се, децата много съжаляват, но някой трябва да им помогне. Когато бях млад специалист, по едно време мислех, че полудявам. Изглеждаше, че всички деца наоколо бяха болни. След това си намерих работа в поликлиника за една четвърт от тарифата, защото на рецепцията имаше само здрави деца! Лесно и приятно е да гледаш здрави деца! И постепенно всичко се намести в главата ми.

Всъщност е много по-трудно да се общува с родителите. Първата реакция на нашите родители е отхвърляне. Те не вярват на диагнозата, смятат я за погрешна, някои отиват в Израел или САЩ за повторна проверка. Мисля, че това е психологически защитен механизъм. Но с тези родители, които приемат болестта, вече е много по-лесно да се работи.

- Ако имахте възможност да се преместите в чужбина, бихте ли я използвали?

Имаше такава възможност, но все пак само тук се чувствам на мястото си. Да, има различни ограничения, но правя всичко, което зависи от мен. Приемам пациенти, изнасям лекции на студенти в Катедрата по неврология, неврохирургия и медицинска генетика на Педиатричния факултет на Руския национален изследователски медицински университет на името на Н.И. Пирогов. И аз мечтая, че някой ден нервно-мускулният център ще се появи в Русия.

Експертно мнение

Елена Шепърд. Съосновател на фондация за деца с миодистрофия на Дюшен "MyMio"

Първата и основна програма на фондацията е „Ние сме заедно“. Това, например, провеждане на психологически и рехабилитационни лагери. В семейства, в които дете с рядка диагноза е лишено от медицинска помощ, срещите с екип от високопрофесионални специалисти трудно могат да бъдат надценени. Но ако за московчани редовно провеждаме срещи в родителския клуб, тогава с жителите на регионите е по-трудно в този смисъл.

Ето защо два пъти годишно, през есента и пролетта, семейства от цяла Русия идват за една седмица в пансион в района на Калуга. Децата се опознават, ръкоделие, преминават обучения, организират куестове, а в други класни стаи родителите общуват със специалисти. В лагера идват детски и възрастни психолози, невролог, кардиолог, пулмолог - професионалисти, които в Русия могат да се преброят на пръсти. Участието в програмата е безплатно за всички семейства с дете с Дюшен, като фондацията поема и пътните разходи.

Тази година стартирахме медицинската програма "MDD Clinic". Опашката във федералната медицинска институция за нашите деца вече е около година, а за прогресиращо заболяване това е напълно неприемлив период. Сега имаме възможност за два дни да направим пълен преглед на тези деца, които са в този списък на чакащи, или на деца над 18 години, които няма къде да се обърнат.

В Европа хората с мускулна дистрофия на Дюшен живеят средно около 30 години. За съжаление, в Русия децата често напускат на дванадесет, четиринадесет, шестнадесет години, поради факта, че им се помага, без да се вземат предвид особеностите на заболяването. Например, след загуба на способността за ходене, мускулите на диафрагмата бързо отслабват при децата и рефлексът на кашлица намалява.

Дете с мускулна дистрофия тип Дюшен. (Канада)

В резултат на това децата не могат да кашлят сами, за да отделят храчки, когато имат настинка или грип. И ако лекарят предпише муколитик, който увеличава отделянето на храчки, детето няма да може да го изкашля и ще започне да се задушава. В най-добрия случай ще му направят дупка в гърлото и ще диша през трахеостома. Те също така ще дават кислород без контрол на кръвните газове, което само ще влоши ситуацията. В най-лошия случай няма да го спасят.

За да не се случи това, медицинският персонал трябва да знае характеристиките на това заболяване и характеристиките на грижите. Семейството трябва да се научи как да живее с болестта. Дихателна гимнастика и лечебна физкултура, дренажен масаж и отхрачващо средство. Това е гаранция за качеството и продължителността на живота на децата с ДМД. Благодарение на това децата извън страната ни живеят средно с 10 години по-дълго.

Децата се нуждаят от индивидуални ортопедични колички, редовно приемане на лекарства. Родителите са принудени да плащат за всичко това сами, тъй като досега в Русия Дюшен няма стандарт на медицинска помощ и децата са лишени от систематична медицинска помощ. Но първо са необходими независими клинични насоки за лечение на пациенти с мускулна дистрофия на Дюшен. След това стандартът на медицинско обслужване. Днес това е една от най-важните задачи.

Денис Решетов. Биоинженер и биоинформатик, научен директор в Marlin Biotech

Нашата компания е основана преди три години, когато синът на мой приятел беше диагностициран с Дюшен. Оказа се, че болестта не се лекува по никакъв начин, има само методи за поддържаща терапия, но прогнозата все още е неблагоприятна.

Прескачането на екзон на екзон 51, което се разработваше от Prosensa и Sarepta по това време, не беше подходящо за нашия пациент. Решихме да го направим по различен начин, повторихме описаните експерименти отново и отново, но успяхме само да се уверим, че този подход не работи, така че трябва да потърсим нов.

Преди година и половина, благодарение на новите технологии, стана възможно доставянето на генни конструкции в клетките с помощта на адено-асоциирани вируси. Сега разработваме лекарство, което ще доставя микрогена до клетките. Докато се провеждат експерименти върху мишки и веднага щом разберем, че технологията работи, ще започнем да синтезираме вируси в големи количества и ще преминем към предклинични изследвания.

Разбира се, ние не сме единствената организация, която разработва вирусен подход. Но обикновено те се фокусират върху микродистрофин, а ние работим повече с микроутрофин. Очакваме този подход да е подходящ за всички пациенти, независимо от вида на мутацията.